Łowcy A. D. 1492 to w pełni kooperacyjna gra, w której gracze stają się łowcami potworów. Będą uczestniczyć w złożonej i trzymającej w napięciu kampanii składającej się z setek kart wydarzeń, dróg i miast oraz księdze opowieści.
W trakcie kampanii gracze wykonują misje, każda z nich zajmuje od 30 do 60 minut na rozegranie. Może odbywać się w dzień lub w nocy, w różnych warunkach pogodowych. Za każdym razem gracze muszą dobrać odpowiednią taktykę i wyposażenie do aktualnych warunków. Gracze mogą handlować z mieszkańcami, podejmować się różnych prac, pokonywać niespodziewane przeszkody lub produkować ponad 70 różnych rodzajów sprzętu z zasobów znalezionych w trakcie gry.