W latach 80. na Sycylii odbyła się bezlitosna walka, która później przeszła do historii jako "Wielka wojna mafijna". Różne rodziny mafijne walczyły ze sobą i przeciwko sobie o dominację w południowych Włoszech.
W grze La Famiglia: The Great Mafia War gracie przeciwko sobie w drużynach (2 vs. 2), aby przejąć kontrolę nad Sycylią. Do Waszej dyspozycji jest sześć różnych rodzin mafijnych, z których każda posiada specjalne zdolności. Rundy gry podzielone są na dwie fazy: w fazie planowania rozwijasz swoje zdolności i wprowadzasz na planszę wojowników, a także tajne rozkazy. W fazie walki te rozkazy są ujawniane i wykonywane. Tutaj używasz swoich myśliwców i bomb, aby zdominować jak najwięcej regionów. System walki jest zarówno prosty, jak i innowacyjny, dzięki czemu każda walka jest ekscytującym pojedynkiem psychologicznym. Drużyna, która najlepiej połączy i skoordynuje swoje zdolności, ostatecznie zdominuje Sycylię.