Sentinels of the Multiverse to gra kooperacyjna, w której każdy gracz kontroluje bohatera, wykorzystując swoje moce, zdolności i spryt, aby współpracować z innymi bohaterami i uratować świat! Każda rozgrywka obejmuje od trzech do pięciu bohaterów walczących z jednym złoczyńcą w niebezpiecznym środowisku.
Każdy bohater, złoczyńca i środowisko są reprezentowane przez talię kart. Bohaterowie i złoczyńcy mają również karty postaci, które zapewniają ich punkty wytrzymałości i inne informacje specyficzne dla danej postaci.
Gra rozpoczyna się od tury złoczyńcy, a następnie każdego z bohaterów w kolejności zgodnej z ruchem wskazówek zegara. Runda kończy się turą środowiska. Po turze środowiska należy powtórzyć rundę, zaczynając od tury złoczyńcy! Gra toczy się w tej kolejności, dopóki bohaterowie nie uratują Multiwersum lub złoczyńca nie pokona wtrącających się bohaterów, w ten czy inny sposób.