Pod koniec XXI wieku deszcz meteorytów uderzył w Ziemię, drastycznie zmieniając jej krajobraz, doprowadzając do śmierci większości ludzkości i niemal całkowicie wymazując ślady cywilizacji. Kilka lat po katastrofie ocaleni zaczęli gromadzić się w ruinach miast, które ucierpiały w mniejszym stopniu, próbując odbudować świat i stworzyć nowe społeczeństwo.
Minęły kolejne lata, a część zrujnowanych miast zaczęła ponownie rozkwitać. Niestety, możliwe do odzyskania zasoby stopniowo się wyczerpują, a rozwijająca się infrastruktura wciąż nie jest w stanie zaspokoić potrzeb rosnącej populacji. Aby przetrwać, mieszkańcy muszą wyruszyć na Pustkowia, rozległe tereny najbardziej zniszczone przez uderzenia meteorytów, które dopiero teraz stają się na tyle bezpieczne, by je eksplorować. Wiadomo, że kryją ruiny pełne cennych surowców, ale także liczne nieznane zagrożenia.
Rosnące zapotrzebowanie na zasoby oraz rywalizacja pomiędzy nowo powstałymi społecznościami doprowadziły do konfliktów i wzajemnej nieufności. Rozpoczyna się wyścig o surowce, rozwój i dominację, którego zwycięzca przejmie kontrolę nie tylko nad Pustkowiami, lecz także nad wszystkimi okolicznymi frakcjami.
W Rise of the Wastelands gracze obejmują dowództwo nad jedną z czterech frakcji, z których każda dysponuje własnymi unikalnymi zdolnościami. Rozpoczynając w swojej stolicy, eksplorują dynamicznie generowaną mapę, odkrywają nowe obszary i zakładają posterunki pozwalające odzyskiwać cenne materiały. Zdobyte zasoby wykorzystują do wznoszenia budynków, rekrutowania jednostek oraz rozwijania technologii, aby uzyskać przewagę nad rywalami. Wszystko to pozwala realizować zmieniające się cele i stopniowo rozszerzać swoje wpływy.
Celem gry jest rozmieszczenie co najmniej pięciu własnych znaczników wpływów u pozostałych graczy. Jeżeli tylko jedna osoba zdoła tego dokonać, zostaje zwycięzcą. Jeśli warunek spełni kilku graczy, wygrywa ten, który rozmieścił więcej swoich znaczników wpływu.
W Rise of the Wastelands nie ma rund ani faz. Gracze wykonują tury kolejno do momentu, gdy jeden z nich zdobędzie piąte osiągnięcie na koniec swojej tury. Następnie wszyscy pozostali rozgrywają jeszcze po jednej ostatniej turze.