Niegdyś potężne Imperium zostało dotknięte wyniszczającą zarazą… czy odpowiesz na wezwanie, by je ocalić? Kiedyś dumne i silne, dziś musi na nowo odkryć i odbudować swoje upadłe miasta. W ruinach wciąż są ocalali, trzeba się nimi zaopiekować i ich wyleczyć. Aby wyprzedzić zarazę, konieczne jest wdrażanie nowych wynalazków i technologii. Wraz z odbudową nasze wpływy będą się rozszerzać, lecz zaraza nadal będzie czaić się w cieniu, gotowa uderzyć w najmniej spodziewanym momencie. Gdy to nastąpi, trudno będzie się przystosować, ale przetrwamy. Oprócz zdobywania kluczowych zasobów naszym najważniejszym zadaniem będzie opanowanie epidemii.
W grze Pest gracze wcielają się w przywódców rodów rządzących niegdyś wielkim imperium, które zostało spustoszone przez katastrofalną plagę. Teraz to od nich zależy przywrócenie mu dawnej świetności.
Rozgrywka trwa 6 rund. Na początku każdej rundy odkrywana jest karta zarazy, która określa sposób jej rozprzestrzeniania się w danej turze. W swojej turze gracze wybierają spośród wielu akcji dostępnych na ich planszy, korzystając z unikalnego systemu wyboru akcji. Mogą przemieszczać swoje zespoły kontroli, poddawać ludzi kwarantannie i ich leczyć, odbudowywać miasta, przydzielać pracowników, pozyskiwać zasoby i wiele więcej. Wraz ze wzrostem wpływów rodu gracze zyskują dostęp do większej liczby akcji, generują więcej zasobów i mogą utrzymać większą liczbę mieszkańców. Prowadzi to do rozwoju nowych technologii, niezbędnych do opanowania epidemii.
Gra kończy się po szóstej rundzie, gdy gracze podliczają swoją końcową liczbę punktów Renomy. Zwycięża gracz z najwyższą Renomą, ogłoszony wybawcą imperium!